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这种化疗药联合干细胞移植对淋巴瘤患者疗效更好?

发布时间: 2017-07-11 15:30:27 来源:中国癌症防治网 利妥昔单抗的出现提高了弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的生存,但对于高危患者,预后仍不理想。短疗程利妥昔单抗剂量密度化疗联合干细胞移植是否可以进一步改善这部分患者的生存?一项随机对照III期研究为我们带来了启示。

 

癌症研究:这种化疗药联合干细胞移植对淋巴瘤患者疗效更好?

 

背景

过去10年间,对于DLBCL的治疗进展迅速,特别是利妥昔单抗(R)联合标准CHOP方案(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松)后,5年缓解率达到50%。但年龄<60岁、具有中或高危因素(aa-IPI评分2或3分)的患者预后仍较差,标准R-CHOP方案效果欠佳。对于这些患者,在一线治疗时,尝试给予剂量密度化疗或大剂量化疗联合干细胞移植。一项II期研究显示利妥昔单抗+大剂量化疗联合自体干细胞移植为这类患者带来临床获益。我们的前期II期研究也显示短疗程剂量密度免疫化疗+大剂量化疗+自体干细胞移治疗60岁以下高危DLBCL患者,4年无进展生存(PFS)达到73%。

方法

开放标签、随机、对照、2X2析因分析、多中心、III期临床研究。入组患者28-65岁新确诊、CD20阳性DLBCL或3b滤泡淋巴瘤,具有中-高危风险(aa-IPI评分2或3分),ECOG 0-2分,器官功能正常。患者分组及给药方案如图1。

 

癌症研究:这种化疗药联合干细胞移植对淋巴瘤患者疗效更好?

 

主要研究终点为无失败生存(FFS),其定义为从随机开始至以下任何事件发生的时间:疾病进展、4周期R-CHOP或R-MegaCHOP化疗无反应、复发、或任何原因导致的死亡。次要研究终点包括总生存(OS),化疗反应率等。

结果

自2006年1月10日至2010年9月8日,共399例患者随机入组,其中移植组199例,非移植组200例;化疗方案为R-CHOP-14组203例,R-MegaCHOP-14组196例。移植组与非移植组基线特征一致。

移植组74%(148/199)完成治疗计划,非移植组88%(177/200)。移植组2%患者由于外周血条件不符合移植要求没有进行移植治疗。

整体患者平均随访时间72个月(57-88月)。2年FFS为66%(95%CI 62-71),OS 82%(78-86),PFS 69%(64-73);5年FFS为64%(95%CI 59-68),OS 77%(73-81),PFS 66%(61-70)。依据aa-IPI评分分层,aa-IPI 2分亚组2年FFS为70%(95%CI 64-75),5年OS 81%(76-85);3分亚组2年FFS为57%(95%CI 47-66),5年OS 69%(58-77)。

 

癌症研究:这种化疗药联合干细胞移植对淋巴瘤患者疗效更好?

 

移植组患者2年FFS显著优于非移植组(n=60;71%[95%CI 64-77]) vs . n=83;62%[55-68];HR 0.65 [95%CI 0.47-0.91];P=0.012)。R-CHOP-14组与R-MegaCHOP-14组2年FFS无显著性差异(n=72;67%[95%CI 60-73]) vs . n=71;66%[59-72];HR 1.04 [95%CI 0.75-1.45];P=0.77)。截止数据分析时,移植组45例死亡,非移植组46例,两组5年OS 78% vs. 77%,无统计学差异(p=0.91)。R-CHOP-14组44例死亡,R-MegaCHOP-14组47例死亡,两组5年OS 77% vs. 76%,无统计学差异(p=0.54)。

aa-IPI 2分的患者中,2年FFS移植组vs. 非移植组为75%(n=39;[95%CI 67-81])vs. 65%( n=54;[57-72]),两组具有统计学差异(HR 0.65 [95%CI 0.43-0.98];P=0.038);5年OS 81%(n=29;[95%CI 73-86])vs. 81%( n=29;[73-86]),两组具没有统计学差异(HR 0.99 [95%CI 0.59-1.66];P=0.99)。aa-IPI 3分的患者中,2年FFS移植组vs. 非移植组为62%(n=21;[95%CI 47-73])vs. 52%( n=29;[38-64]),两组没具有统计学差异(HR 0.67 [95%CI 0.38-1.17];P=0.16);5年OS 69%(n=16;[95%CI 55-80])vs. 68%( n=17;[53-79]),两组具没有统计学差异(HR 0.96 [95%CI 0.48-1.90];P=0.90)。

全体患者中74%(295/399)的患者达到缓解(CR),7%(27/399)达到部分缓解(PR),无化疗反应及进展者12%(47/399)。移植组CR率76%(151/199),非移植组为72%(144/200),两组没有统计学差异(p=0.38);两组PR率3% vs. 11%,化疗无反应率12% vs. 12%。

移植组58例进展、非移植组76例患者进展后,两组2年FFS为72%(95%CI 65-78)vs. 65%(58-71),没具有统计学差异(HR 0.72 [95%CI 0.51-1.01];P=0.064)。

森林图显示无论何种分层因素(化疗方案,aa-IPI评分,年龄,性别,病理类型),移植组患者均更为获益。

移植组患者43例(22%)治疗失败,后续给予补救治疗,12例再次进行自体或异体干细胞移植。非移植组67例(34%)治疗失败,均接受2线治疗,37例接受干细胞移植(36例自体移植,1例异体移植)。8例患者CNS复发,2例为移植组,6例为非移植组。

3级及以上血液系统不良反应,移植组183件(92%),非移植组135件(68%)。3级及以上非血液系统不良事件两组为90(45%)vs. 31(16%),较常见非血液学不良反应为消化道毒性(49 [25%] vs 19 [10%])。

因不良反应导致治疗终止的,移植组12例(6例感染,4例长期中性粒细胞减少,1例胃肠道反应,1例心脏毒性),非移植组2例(1例感染,1例长期中性粒细胞减少)。

全体患者治疗相关死亡3%(13/399), 移植组8例(4%),非移植组5例(3%)。治疗相关性死亡的原因包括革兰阴性肺炎合并感染性休克(n = 7)、胃肠道并发症(中毒性巨结肠症或出血性结肠炎;n = 2)、恶病质(n = 1)、心脏衰竭(n = 1)、脑炎(n = 1)和多器官功能衰竭(n = 1)。

结论

短疗程利妥昔单抗剂量密度化疗+R-MAD+ BEAM+自体干细胞移植可以降低年轻DLBCL患者长疗程利妥昔单抗剂量密度化疗的治疗失败率。但是由于没有总生存的改善,其临床意义有待进一步考证。

 

癌症研究:这种化疗药联合干细胞移植对淋巴瘤患者疗效更好?

 

小编点评:

中高危DLBCL患者预后欠佳。这项随机、对照、III期研究结果显示出短疗程利妥昔单抗剂量密度化疗+R-MAD+ BEAM+自体干细胞移(移植组)比较足疗程利妥昔单抗剂量密度化疗(非移植组)FFS有所改善,但没有达到研究预期15%的目标。虽然结果具有统计学差异,但是FFS的提高没有延伸至OS改善。

虽然很多关于DLBCL的随机研究中,都以FFS作为主要研究终点,但是该研究针对的是人群主要为年轻患者(年龄<65岁),以FFS较为终点是否恰当有待商榷。亚组分析中aa-IPI 2分亚组移植组较非移植组FFS提高且有统计学差异,但在aa-IPI 3分亚组该差异并未体现,并且3分亚组的病例数较少可能对分析结果产生影响。另外,后续治疗(补救治疗,二线治疗后干细胞移植的成功等)会影响到OS的结果。

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