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靶向新药时代,慢淋或是下一个慢性疾病

发布时间: 2017-04-15 09:57:05 来源:中国癌症防治网

近年来,包括慢性淋巴细胞白血病(下称慢淋)在内的惰性淋巴瘤治疗进展迅速。各种BCR通路抑制剂,尤其是Bcl-2抑制剂venetoclax(ABT-199)在高危慢淋患者中取得了惊人的效果。特邀中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授针对新药时代下的慢淋治疗进行了深度访谈。

Bcl-2抑制剂ABT-199治疗慢淋的ORR可达90%以上,其联合治疗可克服耐药问题。

慢淋的发病机制主要涉及细胞凋亡受抑,Bcl-2是已知较重要的凋亡抑制基因。ABT-199选择性抑制Bcl-2,恢复瘤细胞的程序性死亡,从而产生抗肿瘤活性。ABT-199单药应用总反应率较好,ORR可达90%以上。

然而ABT-199和依鲁替尼单药应用都可能继发耐药。究其原因,肿瘤细胞中存在多条信号通路,共同调控细胞凋亡,比如B细胞受体激活后可引起下游的AKT-mTOR、PI3Kδ及NF-κB信号通路活化等,这些信号通路相互联系,形成网络,当选择性抑制某一条通路时,其他通路将产生代偿作用,抵抗靶向药物的凋亡诱导作用。另一方面,基因突变可导致作用靶点分子结构改变,使之与药物的亲和力下降。因此,多药联合治疗应用有助于克服耐药。同时,不可忽视传统的细胞毒性药物在联合用药中的作用。

联合靶向新药治疗有助于解决耐药问题。目前ABT-199联合利妥昔单抗治疗慢淋的相关临床试验正在进行中。其他如BTK抑制剂依鲁替尼以及由我国百济神州生物科技有限公司自主研发的新一代BTK抑制剂BGB-3111也有望与ABT-199产生协同作用,部分克服耐药现象。

高危慢淋的治疗,目前较大的挑战在于如何对不同作用机制的药物进行较优组合,使患者既可以获得较佳生存优势,又可以减轻患者的经济负担、尽量降低治疗费用。

高危慢淋患者主要是指伴del(17p)/P53基因突变,以及一线治疗无反应或持续缓解时间小于2年者。异基因造血干细胞移植是慢淋的唯一康复手段,但由于慢淋主要为老年患者,仅少数适合移植,这部分患者的康复寄希望于新药联合治疗。中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心正在进行一项ABT-199联合依鲁替尼治疗P53缺失的高危慢淋患者的临床试验,以探究两者的协同作用及在耐药患者中的疗效。

另外,可供选择的药物还包括PI3Kδ抑制剂Idelalisib、mTOR通路抑制剂依维莫司以及免疫调节剂来那度胺等。其中来那度胺由于具有广谱抗肿瘤活性,可通过激活NK细胞、T细胞,增加其他药物的疗效。临床试验表明它在慢淋的诱导、维持治疗中效果显著,有望延长患者的PFS和OS。

这些新药价格昂贵,临床医生将来面临的挑战在于如何对这些药物进行优化组合,使患者既可以获得较佳生存优势,又可以减轻患者的经济负担、尽量降低治疗费用。

慢淋治疗的四大变迁,随着靶向新药的不断涌现,慢淋将成为一种可以得到长期有效控制的慢性疾病。

慢淋的治疗经历了以下四个阶段:一是以苯丁酸氮芥为主的烷化剂治疗,总反应率在57%~75%左右;二是以氟达拉滨为主的治疗方案,CLL10临床试验证实:R-FC方案治疗的中位PFS可达55.2个月,约20%低危患者甚至可以无病生存10年以上获得临床康复;三是各种单克隆抗体的应用,包括抗利妥昔单抗、抗CD22单抗以及抗CD3/CD19双抗体药物等;四是BCR信号通路关键激酶的抑制剂依鲁替尼、Idelalisib、ABT-199、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、免疫调节剂来那度胺等。

上述新药在中国上市晚、价格昂贵,临床应用率不高。令人欣慰的是,百济神州自主研发的BGB-3111初步临床试验显示,效果和耐受性均优于依鲁替尼,丰富了中国患者的治疗选择。有了这些新药,未来也许慢淋会成为一种慢性疾病,可达到长期稳定控制,患者生存显著延长。

首届青年医师论坛的圆满召开,是中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)成立60周年系列庆祝活动的开篇。

作为一家研究型医院,院所的稳定上升有赖于建立多层次研究梯队,学科建设尤其需要年轻骨干力量的开拓和创新。近些年来,中国医学科学院血液病医院、抗癌协会血液肿瘤专业委员会积极致力于为青年医师创造机会、搭建学科交流平台,取得了丰厚的成果。这些青年医师踏实努力、勇于创新,从这次论坛中就可见一斑。所有讲者都准备充分,结合国际进展和个人工作,提出了独到的观点,他们正是我国医疗事业发展的希望。

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