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抗癌快讯:PD—L1阳性子宫内膜癌患者用这种药安全有效!

发布时间: 2017-05-19 15:31:07 来源:中国癌症防治网 近日,美国Dana-Farber癌症中心Patrick Alexander Ott等在Journal of Clinical Oncology杂志上报道了KEYNOTE-028试验的相关结果,Pembrolizumab在多线治疗失败的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌(EC)中表现出很好的安全性,并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

 

抗癌快讯:PD—L1阳性子宫内膜癌患者用这种药安全有效!

 

子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,其发病率随生活水平提高和生活方式转变而逐渐升高,在发达国家,已超过宫颈癌,成为女性生殖系统较常见的恶性肿瘤。在中国,每年有接近20万的新发病例,并是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤(仅次于卵巢癌宫颈癌)。导致子宫内膜癌的危险因素主要包括:年龄、雌激素暴露、他莫昔芬使用、林奇综合征、高血压和糖尿病。大部分子宫内膜癌以阴道流血为主要症状,便于早期发现,采取手术为主的综合治疗可成功治疗。然而,对于患有晚期疾病的患者,预后仍然很差,淋巴结转移患者的5年生存率低于50%,腹膜或远处转移患者的生存率低于20%。

早期子宫内膜癌的治疗以手术为主,晚期子宫内膜癌则丧失了手术机会,其治疗方案为以放疗为主结合化疗的综合治治疗。对于晚期子宫内膜癌患者的治疗方案有限,标准方案没有共识。因此,需要对患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者进行新颖,更有效的治疗。

PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲,就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合,“欺骗”T细胞,逃避T细胞的识别,继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱,恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。

PD-L1在多种实体瘤中持续表达,如肺癌肝癌乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合,就如同给T细胞使用了障眼法,对肿瘤细胞视而不见,使其逃避了免疫系统的监视及杀伤,继续逍遥法外。阻断PD-L1/PD-1通路可以增强抗肿瘤效应,延长生存期,改善预后。并且PD-L1单抗可与其他肿瘤治疗手段联合使用,如伊匹单抗等,发挥协同作用,有效增强疗效。而美国FDA从2014年末至今,依次批准了pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)(均为抗PD-1抗体)用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤及头颈部鳞状细胞癌。

在第51届ASCO会议上,默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据,包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的1b期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。值得一提的是,在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的II期临床试验中(NCT01876511),研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中,首要终点客观缓解率分别为62%和60%,而在MMR的CRC患者中为0%。同样,MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关,因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。

 

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该研究的摘要如下:

研究目的

KEYNOTE-028(ClinicalTrials.gov NCT02054806)是一项正在进行Ib期的队列研究,旨在评估单抗(PD-1的抗抗体)Pembrolizumab治疗PD-L1阳性包括晚期子宫内膜癌在内的晚期实体瘤的安全性和有效性。本研究报道了Pembrolizumab治疗PD-L1阳性晚期子宫内膜癌患者的结果。

患者和方法

研究的入组标准:经过标准治疗方案治疗后出现进展的局部晚期或转移的PD-L1阳性晚期子宫内膜癌患者。免疫组化肿瘤PS 0-1和PD-L1表达大于1%。Pembrolizumab按照10mg/Kg的计量,每两周一次,持续2年,除外治疗过程中出现肿瘤进展,不可耐受的毒性作用,死亡或要求退出研究。研究的主要终点是按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1版评估总体反应率(ORR)。其次要终点包括安全性、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。数据截止日为2016年2月17日。

 

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研究结果

结果显示,在75个在入选者中,36 (48.0%)为PD-L1阳性,其中24 (32.0%)入组研究。在纳入的24例治疗患者中,15例 (62.5%)疾病进展前至少接受了二线治疗。3例患者(13.0%)达到部分缓解(PR) (95% CI, 2.8% to 33.6%);中位缓解时间(DOR)尚未获得。2例患者依然还在接受治疗,在数据截止时仍保持缓解。另外3例患者(13.0%)获得疾病稳定中位缓解时间24.6周。其中1例聚合酶E突变的患者获得部分缓解。13例患者(54.2%)出现治疗相关不良事件(AEs),治疗相关不良事件(AEs)发生率大于10%的有:疲劳(20.8%),瘙痒(16.7%),发热(12.5%)和食欲降低(12.5%)。其中4例患者报告发生了3级治疗相关不良事件(AEs),没有患者报告发生了4级治疗相关不良事件(AEs),也没有患者因为治疗相关不良事件(AEs)而终止治疗。

研究结论

Pembrolizumab在治疗多线治疗失败的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌表现出很好的安全性,并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

由于Pembrolizumab受到需要进行PD-L1选择性研究,联用带来副作用增加等因素的制约,进一步的临床研究也将决定Pembrolizumab未来会成功还是会被新的肿瘤治疗手段所取代。PD-L1表达打分大于1%的患者有明显获益,很多研究表明当PD-L1的肿瘤患者对Pembrolizumab可用。进一步的研究需要确定表达小于1%的患者是否可以从Pembrolizumab治疗中获益,以便扩大获益人群。

一句话点评:该临床试验虽然为Ⅰb期的小样本单臂临床试验,但是在这些接受过多线治疗的晚期患者,其30%~40%的临床获益还是有一定价值的。对于PD-L1阳性的晚期肿瘤患者,Pembrolizumab有可能成为一种有前景的治疗药物,我们期待进一步的Ⅱ期研究结果。

参考文献

Patrick A. Ott, Yung-Jue Bang,Jean-Charles Soria etal.Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Advanced Programmed Death Ligand 1–Positive Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-028 Study.J Clin Oncol(2007).

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